È diviso in tre nuclei: I reperti, i materiali, gli acquisti. Su disegno di Gae Aulenti è anche l'auditorium (Sala dei 99), con tecnologie all'avanguardia. Al primo piano dell'edificio la grande biblioteca della Fondazione Sicilia, che contiene oltre 50 mila volumi e le sale che ospitano le collezioni numismatica (sei secoli delle zecche di Sicilia) e filatelica. Vi sono inoltre sculture di importanti artisti dell'800 e del '900 come per esempio Giacomo Manzù, Lucio Fontana, Emilio Greco e Igor Mitoraj. La sala è sovrastata da un grande affresco di Ignazio Moncada. Nel 2015 è stata acquisita anche la collezione dei Pupi siciliani di Giacomo Cuticchio (divenuti proprietà dei Fratelli d'Arte Cuticchio), che ha trovato sistemazione nell'affascinante spazio del Monte di Pietà con le sue strutture e scaffalature lignee.